每經(jīng)記者｜甄素靜  許立波    每經(jīng)編輯｜張益銘    

仿制藥“低價內(nèi)卷”“低水平重復(fù)申報”的情況或?qū)⒊蔀檫^去時。4月20日—4月22日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）接連發(fā)布3批通知，共計54個藥品上市申請遭拒，其中絕大多數(shù)被否藥品為仿制藥，涵蓋左氧氟沙星、利伐沙班、二甲雙胍恩格列凈片等常見藥品。

值得注意的是，在日前披露的退審名單中也有多款首仿藥折戟，不乏頭部藥企的熱門品種，如江蘇豪森藥業(yè)的普拉曲沙注射液、湖南科倫制藥的佩瑪貝特片、復(fù)星醫(yī)藥的瑞維那新吸入溶液等。

對此，湖南藥品流通行業(yè)協(xié)會原秘書長黃修祥在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時分析稱，近期多個仿制藥品種上市申請被拒，核心原因是監(jiān)管對仿制藥的質(zhì)量要求越來越嚴(yán)，企業(yè)提交的資料沒達(dá)到新標(biāo)準(zhǔn)，包括藥學(xué)研究不扎實、生物等效性（BE）試驗不過關(guān)、生產(chǎn)質(zhì)量控制（GMP）薄弱、臨床數(shù)據(jù)或整體資料不充分。

目前仿制藥審評邏輯明顯變嚴(yán)，并注重高質(zhì)量優(yōu)先

據(jù)統(tǒng)計，4月20日—4月22日，國家藥監(jiān)局的3批通知中共涉及54個審批文號，其中仿制藥有43個收到了藥品通知件。對于藥品申請上市來說，收到通知件一般來說意味著這些藥品的上市申請沒有通過，或者是企業(yè)因預(yù)判無法過審而主動撤回上市申請。

在醫(yī)庫公司董事長涂宏鋼看來，針對仿制藥的審批監(jiān)管并非“突然收緊”，早在2025年12月，就出現(xiàn)過三天內(nèi)上百個文號被否的場景，“在這樣的背景下，4月20日一天否掉38個，其實也并不意外”。

究其原因，藥審中心于2025年12月3日同時發(fā)布的兩份征求意見稿尤為關(guān)鍵。其中，《化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》明確，對于重大缺陷不再要求申請人補(bǔ)充資料，而是基于已有申報資料直接作出不予批準(zhǔn)的決定；《化學(xué)仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》則進(jìn)一步細(xì)化了BE研究中可能導(dǎo)致駁回的情形，包括研究不充分、分析檢測存在缺陷、統(tǒng)計分析缺陷、申報資料存在錯誤或缺失等。換言之，過去一些尚可通過補(bǔ)充資料繼續(xù)推進(jìn)的項目，未來一旦踩到“重大缺陷”紅線，就可能直接止步于審評環(huán)節(jié)。

黃修祥指出，過去（大致2020年前后到2023—2024年），藥品審評中心傾向效率優(yōu)先，補(bǔ)正再審很常見：資料有問題，先發(fā)補(bǔ)正意見，企業(yè)補(bǔ)材料、解釋，甚至多次溝通后，很多還能過。審評更像手把手指導(dǎo)，速度快，鼓勵企業(yè)多申報，重點看一致性評價結(jié)果或BE數(shù)據(jù)，相對寬松一些。“與過去‘補(bǔ)正再審’相比，現(xiàn)在（2025—2026年），審評邏輯明顯變嚴(yán)，并注重高質(zhì)量優(yōu)先。”

黃修祥進(jìn)一步指出，這就要求藥企在申報前做更多內(nèi)部稽查或第三方審計，確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實完整、分析方法可靠。任何諸如共用數(shù)據(jù)、申報資料錯誤、工藝變更沒重新考察穩(wěn)定性等“投機(jī)取巧”行為都會被視為重大缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致直接被“不予批準(zhǔn)”留下不良記錄，影響后續(xù)項目。

國家醫(yī)保局此前曾多次提出集采“反內(nèi)卷”，希望高品質(zhì)集采藥占領(lǐng)市場；而藥監(jiān)部門對仿制藥申報端的嚴(yán)格篩查，則更像是在源頭上配合這一趨勢。醫(yī)藥魔方董事長周立運(yùn)對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，盡管集采政策持續(xù)推進(jìn)，但仿制藥的研發(fā)熱度并未明顯減少?！笆奈濉逼陂g，國內(nèi)仿制藥批文仍有1萬多個，這一數(shù)據(jù)反映出仿制藥市場存在過剩的狀態(tài)?；诖耍岢?，適當(dāng)收緊仿制藥市場準(zhǔn)入，減少“內(nèi)卷”化嚴(yán)重的批文數(shù)量，對行業(yè)發(fā)展或許是好事。

以日前上市申請遭拒的部分熱門品種為例，NMPA官網(wǎng)顯示，左氧氟沙星批準(zhǔn)文號超800個，二甲雙胍文號超500個，利伐沙班的文號也有超100個??在此情況下，如果監(jiān)管層仍以“盡可能多批”為導(dǎo)向，客觀上很可能進(jìn)一步放大低水平重復(fù)和惡性競爭。一些仿制藥項目立項成本僅數(shù)百萬元，遠(yuǎn)低于創(chuàng)新藥動輒上億元的研發(fā)支出，因此企業(yè)更容易通過“多立項、多試錯”方式下注熱門品種。問題在于，當(dāng)市場上已有幾十家企業(yè)爭奪同一品種時，新增一張批文未必能帶來臨床價值提升，反而可能加劇市場的低價“內(nèi)卷”、壓縮整體利潤空間，并進(jìn)一步誘發(fā)對生產(chǎn)端質(zhì)量控制成本的擠壓。

黃修祥分析認(rèn)為，仿制藥申請上市監(jiān)管趨嚴(yán)，短期陣痛明顯，被否決的項目會產(chǎn)生沉沒成本（試驗費(fèi)、資料費(fèi)等），現(xiàn)金流壓力增大。尤其是中小仿制藥企，生存難度上升。長期看，這是利好：低質(zhì)量、低水平重復(fù)建設(shè)被擠出，真正有技術(shù)實力、合規(guī)意識強(qiáng)的企業(yè)會活得更好，患者也能用到更可靠、雜質(zhì)更低、質(zhì)量更穩(wěn)定的仿制藥。行業(yè)整體會從“量”的競爭轉(zhuǎn)向“質(zhì)”的競爭，和國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步接軌。

涂宏鋼也表達(dá)了類似的觀點，從企業(yè)層面看，申報質(zhì)量要求收緊，客觀上對中小企業(yè)肯定更不友好。因為這意味著更高的研發(fā)投入、更長的注冊周期，企業(yè)很難再用低成本方式試錯。對于大型企業(yè)來說，這同樣會增加仿制藥項目的成本，也會迫使它們重新評估一些品種究竟值不值得繼續(xù)做。

五款首仿藥也遭監(jiān)管否決

此次被否的38個規(guī)格品種中，最引人關(guān)注的無疑是5款首仿藥的出局。首仿藥歷來被視為仿制藥企業(yè)競爭中的關(guān)鍵落點：一旦率先獲批，意味著巨大的市場先發(fā)優(yōu)勢和利潤空間，也更容易在后續(xù)集采中形成優(yōu)勢。

其中，湖南科倫制藥申報的佩瑪貝特片頗具代表性。資料顯示，其原研藥是由日本興和株式會社開發(fā)的一款高選擇性PPARα調(diào)節(jié)劑，主要用于治療高甘油三酯血癥或混合型高脂血癥。該藥于2025年4月8日正式獲批進(jìn)口進(jìn)入中國市場，僅9天后就有國內(nèi)企業(yè)遞交仿制上市申請，創(chuàng)下“原研獲批—仿制申報”的最短時間差紀(jì)錄。摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)顯示，截至目前已有28家企業(yè)提交新4類仿制上市申請，不乏正大天晴、人福藥業(yè)、福元醫(yī)藥等大型藥企；其中已有27家企業(yè)完成BE試驗，另有2家BE試驗進(jìn)行中，首仿爭奪可謂白熱化。

但從本輪結(jié)果看，即便是首仿賽道，監(jiān)管層也并未因其市場價值和競爭熱度而放松審評尺度?！皣乙恢惫膭钍追滤幍难邪l(fā)。按照現(xiàn)行政策，首仿藥獲批后通?？上碛惺袌霆氄计?，在此期間原則上不會再批準(zhǔn)第二家同品種上市?！蓖亢赇撝赋觯瑸榱耸准覔尫?，首仿藥的研發(fā)節(jié)奏往往非?？?。很多首仿藥在立項時，企業(yè)不僅要做制劑開發(fā)，還要同步解決原料藥的問題。原料藥本身也需要經(jīng)過審批，這就會牽扯出一系列生產(chǎn)工藝和注冊問題，比如原料藥雜質(zhì)、pH值能否過關(guān)等等。

在實際操作中，一些企業(yè)為了搶首仿，可能在產(chǎn)品開發(fā)尚不成熟、研究資料尚不完備的情況下就匆忙推進(jìn)BE試驗，結(jié)果就可能出現(xiàn)有潛在副作用、與原研不一致等問題，最終導(dǎo)致其被監(jiān)管否決。

“過去搶首仿靠‘快’，現(xiàn)在必須證明你的藥不光‘像’，還要生產(chǎn)得穩(wěn)、雜質(zhì)低、患者用著放心。首仿失敗率上升，說明即使最早申報，如果質(zhì)量不過硬，也沒用?！秉S修祥指出，現(xiàn)在過審，必須“鐵證如山”地證明你的藥和原研一樣安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定。企業(yè)如果趕進(jìn)度、抄作業(yè)、偷工減料，就容易被拒。

涂宏鋼還提到，除了質(zhì)量方面的要求，現(xiàn)在監(jiān)管還特別關(guān)注企業(yè)的生產(chǎn)工藝和原料藥供應(yīng)體系是否能夠支持后續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)。因為藥品研發(fā)絕不是實驗室里做出幾個樣品就夠了，真正申報上市，必須經(jīng)過中試放大和工藝驗證，證明這一套工藝在放大生產(chǎn)后仍然穩(wěn)定可控，能夠持續(xù)產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品。

記者還注意到，去年底以來被否決的仿制藥上市申請中，不乏一些試圖通過改良劑型以實現(xiàn)“彎道超車”的品種。例如，多家企業(yè)申報的苯磺酸氨氯地平顆粒及口服溶液，是對市面上已有片劑的改良，但本質(zhì)上并未顯著提升治療效果，因此也被一并否決。這一系列變化清晰地表明，在新的審評尺度下，部分“偽創(chuàng)新”及低水平改良也正變得越來越難通過。

不過，涂宏鋼也對記者強(qiáng)調(diào)，監(jiān)管收緊并不意味著企業(yè)就不會去搶首仿。恰恰相反，正因為市場獨占期的價值非常高，誰先獲批，誰就能率先進(jìn)入市場贏得先機(jī)。因此，企業(yè)一定會搶首仿時間窗口，這一點不會改變。

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